Wadliwa biosynteza cholesterolu związana z zespołem Smitha-Lemli-Opitza ad 6

Badania takie wykazały również, że u szczurów w stadium noworodkowym lub embrionalnym hamowanie redukcji 7-dehydrocholesterolu do cholesterolu może prowadzić do poważnych nieprawidłowości w tkankach i narządach przypominających zespół Smitha-Lemli-Opitza. Wady te obejmują zwyrodnienie tkanki neurologicznej i zmniejszoną mielinizację, 26-32 zmniejszenie masy ciała29.31,33 i masy mózgu29, agenezę przysadki, 31 nefrotycznych zaburzeń czynności nerek, zwiększoną śmiertelność płodów i wnętrostwo, 33.334 stopę końsko-szpotawą, 33 szczęki i żuchwę hipoplazja i zmniejszony rozmiar głowy31. Struktury związków II i III (rysunek 2) są niepewne. Jednak Axelson wyizolował ostatnio śladowe ilości dwóch izomerycznych dehydrocholesteroli z osocza dorosłych, które zidentyfikował jako cholest-6,8 (9) -dien-3.-ol i cholest-5,8 (9) -dien-3.- ol8. Ponieważ stwierdziliśmy, że 7-dehydrocholesterol w osoczu, izomeryczny dehydrocholesterol II i sterol III są dobrze zestryfikowane, muszą być dobrymi substratami dla acylotransferazy acylo-koenzymu A: cholesterol O-acylotransferazy lub cholesterolowej lecytyny.
Warto zauważyć, że prawie żaden z kwasów żółciowych nie został zsyntetyzowany przez Pacjenta 1. Ten niedobór jest prawdopodobnie bezpośrednią konsekwencją jej ograniczonej zdolności do syntezy cholesterolu. Cholesterol, oprócz tego, że jest obligatoryjnym substratem do biosyntezy kwasów żółciowych, indukuje wzrost aktywności 7a-hydroksylazy wątrobowego cholesterolu, enzymu regulującego szybkość biosyntezy kwasów żółciowych i poziomu informacyjnego RNA36. Kwasy żółciowe są niezbędne do wchłaniania lipidów przez jelita, tak że niewielka ilość kwasu żółciowego jeszcze bardziej zmniejszyłaby podaż cholesterolu, utrudniając jego wchłanianie z pokarmu37.
Pacjent 3, który był karmiony przez pierwsze trzy lata dietą bogatą w cholesterol, miał wyższe stężenia cholesterolu w osoczu niż jakikolwiek inny pacjent (Tabela 1). To odkrycie sugeruje, że karmienie cholesterolem może być przydatną terapią. Jednak leczenie deficytu neurologicznego w zespole Smitha-Lemli-Opitza będzie trudne, o ile nie można opracować metody dostarczającej cholesterol przez barierę krew-mózg do centralnego układu nerwowego.
Wydaje się, że jest dość pewne (tabela 1), że połączenie znacznie podwyższonego poziomu 7-dehydrocholesterolu w osoczu i obniżonego stężenia cholesterolu w osoczu4 stanowi diagnostykę zespołu Smitha-Lemli-Opitza. Ponadto, ponieważ defekt wydaje się być wyrażany w większości tkanek, prenatalne testowanie choroby może być możliwe przez oznaczenie płynu owodniowego dla 7-dehydrocholesterolu. Ponadto, możliwe jest zidentyfikowanie obligatoryjnych heterozygot poprzez prowokacyjne testowanie, które stymuluje biosyntezę cholesterolu, takie jak podawanie żywicy wiążącej kwas żółciowy38. Należy jednak zauważyć, że rutynowe metody pomiaru stężenia cholesterolu w osoczu, w którym stosuje się test kolorymetryczny, prawdopodobnie wykrywają wszystkie 3.-hydroksy sterole jako jedną całość. W konsekwencji takie testy mogą dawać pozornie wysokie stężenia cholesterolu w osoczu. Obecnie tylko chromatograficzny test jest odpowiedni do wykrywania i oznaczania ilościowego 7-dehydrocholesterolu.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Częściowo wsparte dotacjami z Działu Badań ds. Weteranów (dr Tint and Salen), przez granty (DK-18707 i HL-17818) z National Institutes of Health oraz dotację z Fundacji Herman Goldman (do Dr. Salena).
Jesteśmy wdzięczni dr. Richard I. Kelley i John M. Opitz za wiele pomocnych dyskusji i ciągłą współpracę oraz z Bibianą Pcolinsky za jej doskonałą pomoc techniczną. Pacjentem 5 opiekuje się dr Opitz.
Author Affiliations
Z Departamentów Medycyny (GS.T., AKB, GS) i Patologii (TSC), Veteran Affairs Medical Center, East Orange, NJ oraz University of Medicine and Dentistry – New Jersey Medical School, Newark; Sekcja Genetyki Klinicznej, Oddział Pediatrii, Centrum Medyczne Nowej Anglii, Tufts University School of Medicine, Boston (MI, ERE); i Elliot Hospital, Manchester, NH (RF).
Prośby o przedruk do Dr. Tinta w Veterans Affairs Medical Center, 385 Tremont Ave., East Orange, NJ 07018-1095.
[patrz też: ziarniniak naczyniowy, antygen hbs ujemny, blok lewej odnogi pęczka hisa ]