Wadliwa biosynteza cholesterolu związana z zespołem Smitha-Lemli-Opitza ad 5

Stosunek 7-dehydrocholesterolu do cholesterolu wynosił odpowiednio 15%, 18% i 18% po drugim, czwartym i szóstym przewodzie komórek. Jednakże nie wykryto izomerycznego dehydrocholesterolu II ani sterolu III. Ponieważ każdy fragment reprezentował zbieranie i replikowanie od połowy do jednej trzeciej komórek, po szóstym pasażu pozostało nie więcej niż 1/64 pierwotnego materiału. Dlatego te fibroblasty musiały syntetyzować mierzalne ilości 7-dehydrocholesterolu in vitro. Nie znaleziono śladu 7-dehydrocholesterolu lub jakiegokolwiek innego niezwykłego sterolu w hodowlach fibroblastów z którejkolwiek z kontroli. Dyskusja
Ryc. 4. Ryc. 4. Kroki w biosyntezie cholesterolu. Cholesterol jest syntetyzowany z nienasyconych związków pośrednich C-24 (25) i C-24 (25) (struktury odpowiednio z lewej i prawej strony). Symbol X oznacza proponowany blok w biosyntezie cholesterolu w zespole Smitha-Lemli-Opitza – wadliwa redukcja podwójnego wiązania C-7 7-dehydrocholesterolu lub dowolnego innego związku pośredniego z podwójnym wiązaniem C-7.
Wyniki te wskazują na poważną wadę biosyntezy cholesterolu u pięciu pacjentów z zespołem Smitha-Lemli-Opitza, trzech dziewcząt z prawidłowym kariotypem i dwóch jednoznacznych seksualnie chłopców. Kombinacja nieprawidłowo niskiego poziomu cholesterolu w osoczu i wyraźnie podwyższonego stężenia prekursora cholesterolu 7-dehydrocholesterolu sugeruje, że biosynteza cholesterolu jest zablokowana z powodu defektu w zmniejszeniu podwójnego wiązania C-7 7-dehydrocholesterolu (Figura 4, prawy dolny ). Nasza obserwacja, że 7-dehydrocholesterol można łatwo znaleźć we wszystkich tkankach, wskazuje, że defekt jest powszechny i prawdopodobnie dotyka każdego narządu. Chociaż opisano już sześciomiesięczne dziecko z zespołem i nienormalnie niski poziom cholesterolu w osoczu wynoszący 63 mg na decylitr (1,65 mmol na litr), 4 nie odnotowano jeszcze obecności nietypowych steroli u pacjentów z tą chorobą .
Cholesterol jest syntetyzowany15,16 w tkankach ssaków w wieloetapowym procesie, w którym mewalonian jest kondensowany do skwalenu, a skwalen ulega cyklizacji do lanosterolu (4,4 , 14-metylo-5.-cholest-8 (9), 24-dienu-3.- ol). Lanosterol musi być demetylowany, podwójne wiązanie C-8 (9) izomeryzowane do C-5 (6), a łańcuch boczny zredukowany. Demetylacja może być ostatnim etapem, w którym to przypadku desmosterol (cholest-5,24-dien-3.-ol) jest ostatecznym prekursorem cholesterolu, lub redukcja na C-24 (25) może wystąpić wcześnie, więc synteza przebiega przez półprodukty 24 , 25-dihydrolanosterol (4,4 , 14-metylo-5a-cholest-8 (9) -en-3.-ol), lathosterol (5.-cholest-7-en-3.-ol) i 7-dehydrocholesterol 13- 18 (Figura 4). Ogólnie uważa się jednak, 19-25, że dwa odgałęzienia nie stanowią oddzielnych i wzajemnie wykluczających się szlaków, ale mają wspólne enzymy, w tym s7-reduktazę 3.-hydroksysterolu i s24-reduktazę 3.-hydroksysterolu. Oznacza to, że wiązanie podwójne łańcucha bocznego można zmniejszyć wcześnie, późno lub czasami pomiędzy, ale biosynteza cholesterolu musi zawsze zawierać związek pośredni z podwójnym wiązaniem C-720,22,25. Dlatego, jeśli enzym s.-reduktaza 3.-hydroksysterol jest wadliwy, ale wszystkie inne enzymy są funkcjonalne, można spodziewać się obniżonej biosyntezy cholesterolu w połączeniu z akumulacją 7-dehydrocholesterolu.
Eksperymentalne związki blokujące działanie s7-reduktazy 3.-hydroksysterolu podawanej szczurom wywołują właśnie tę odpowiedź21-24,26-36
[przypisy: suchy zębodół objawy, ewa bilewska, almed myszków ]