Tolwaptan w późnej fazie choroby policystycznych nerek

Torres i in. (Wydanie 16 listopada) opisują wolniejszy spadek szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR) przy użyciu tolwaptanu niż placebo u pacjentów z autosomalnie dominującą policystyczną chorobą nerek. Oczekuje się, że wynikowa renoprotekcja będzie wynikać ze zmniejszenia proliferacji komórek w torbieli w nerkach. Alternatywny mechanizm ma potencjalne znaczenie terapeutyczne – renoprotekcję za pomocą zmniejszenia GFR po aktywacji sprzężenia kanalikowego. Rozpoczęcie podawania tolwaptanu spowodowało wczesny, lecz utrzymujący się spadek szacunkowego GFR2 i szybki wzrost oszacowanego GFR po przerwaniu leczenia, co sugeruje bezpośrednie efekty hemodynamiczne wewnątrznerkowe. Blokowanie receptorów V2 może prowadzić do wyższych stężeń chlorków w wznoszącej się cienkiej kończynie pętli Henle a, 3 aktywujących sprzężenie wewnątrzkomórkowe. Ponadto tolwaptan zwiększa poziom wazopresyny 4, co może prowadzić do zwiększonej stymulacji receptorów V1 na poziomie plamki żółtej, co dodatkowo aktywuje sprzężenie kanalikowo-komórkowe, prowadząc do skurczu tętnicy doprowadzającej.5 Obecność takiego mechanizmu będzie wspierany przez zmniejszenie mikroalbuminurii podczas leczenia tolwaptanem. Dane dotyczące zmiany mikroalbuminurii byłyby pomocne w określeniu działania renoprotekcyjnego tolwaptanu. Teoretycznie takie działanie chroniące nerki może występować równocześnie z terapią wysokimi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE).
Christian De Tymowski, MD
Matthieu Legrand, MD, Ph.D.
Hôpital Saint-Louis, Paryż, Francja

Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
5 Referencje1. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, i in. Tolwaptan w późnej fazie autosomalnej dominującej policystycznej choroby nerek. N Engl J Med 2017; 377: 1930-1942.
Full Text Web of Science Medline
2. Irazabal MV, Torres VE, Hogan MC, i in. Krótkoterminowe działanie tolwaptanu na czynność i objętość nerek u pacjentów z autosomalnie dominującą policystyczną chorobą nerek. Kidney Int 2011; 80: 295-301.
Crossref Web of Science Medline
3. Takahashi N, Kondo Y, Ito O, Igarashi Y, Omata K, Abe K. Vasopressin stymuluje transport Cl- w rosnącej cienkiej kończynie pętli Henle a w chomika. J Clin Invest 1995; 95: 1623-1627.
Crossref Medline
4. Boertien WE, Meijer E, de Jong PE, i in. Krótkoterminowe działanie tolwaptanu u osób z autosomalną dominującą policystyczną chorobą nerek na różnych poziomach czynności nerek. Am J Kidney Dis 2015; 65: 833-841.
Crossref Medline
5. Aoyagi T, Izumi Y, Hiroyama M i in. Wazopresyna reguluje układ renina-angiotensyna-aldosteron poprzez receptory V1a w komórkach plamki żółtej. Am J Physiol Neral Physiol 2008; 295: F100-F107.
Crossref Medline
Torres i in. donoszą, że tolwaptan spowalnia postępującą utratę czynności nerek, ale także, że comiesięczne monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych zmniejsza częstość poważnych zaburzeń czynności wątroby. To ostatnie było jednym z powodów, dla których w 2013 r. Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) odmówił złożenia nowego wniosku o stosowanie tolwaptanu w leczeniu autosomalnej dominującej policystycznej choroby nerek1. Zakładając, że skutki toksyczne dla wątroby są omijane z comiesięcznym monitorowaniem, efekt ekonomiczny leku wymaga rozważenia. Dawka tolwaptanu w badaniu REPRISE (replikacja dowodu zachowanej funkcji nerek: badanie bezpieczeństwa i skuteczności tolwaptanu w ADPKD) wynosiła od 45 do 120 mg na dobę. Tolvaptan jest obecnie zatwierdzony do innych wskazań w Stanach Zjednoczonych. Podana cena w aplikacji mobilnej Epocrates2 dla pojedynczego tabletu 30 mg wynosi 445,42 USD. Zakładając, że obecna cena zostanie utrzymana, dawka 60 mg na dzień na rok wynosi 325,157 USD; jeśli dawka wynosi 90 mg na dzień na rok, koszt wyniósłby 487 735 USD. Jeśli i kiedy FDA zatwierdzi lek dla tego wskazania, rozważyłbym przepisanie go, gdyby nie kwestia ceny.
Patricio A. Pazmi?o, MD, Ph.D.
Nefrologia, medycyna wewnętrzna i Centrum Nadciśnienia, El Paso, Teksas

Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
2 Referencje1. Ingelfinger JR. Tolwaptan i autosomalna dominująca policystyczna choroba nerek. N Engl J Med 2017; 377: 1988-1989.
Pełny tekst Medline
2. Epocrates, wersja 17.10. 2016 (https://www.epocrates.com).

Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Zgadzamy się z De Tymowskim i Legrandem, że tolwaptan może nadać renoprotekcję za pomocą spadku ciśnienia śródgałkowego, spowodowanego aktywacją sprzężenia kanalikowego. Ta możliwość została po raz pierwszy wyartykułowana przez Bankira i wsp. 1, którego praca została cytowana w naszym artykule Taki mechanizm nie wyklucza dodatkowych niehemodynamicznych mechanizmów dodatkowych, takich jak wpływ na proliferację komórek, wydzielanie płynu (prawdopodobnie wpływające na ciśnienie wewnątrz ciała) or
[przypisy: ginekolog Warszawa, endokrynolog kielce, endometrioza leczenie ]
[podobne: porażenie nerwu strzałkowego, osteofity na krawędziach trzonów, ból w lewym podżebrzu ]