Przeciwciała monoklonalne dla nowo pojawiających się chorób zakaźnych

Chociaż przeciwciała odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej na infekcję, mają ograniczone zastosowanie jako środki terapeutyczne w chorobach zakaźnych. Istnieje jednak długa historia leczenia plazmogenami kilku patogenów. Emil Adolf von Behring, na przykład, otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 1901 r. Za stosowanie terapii surowicy pochodzenia zwierzęcego, głównie przeciw błonicy.1 Od tego czasu podjęto próbę leczenia osutek wywołanych przez choroby zakaźne, począwszy od 1918 r. Pandemia grypy do wybuchu epidemii eboli od 1976 r. Pomimo tej historii i szybkiego przyspieszania rozwoju przeciwciał monoklonalnych (mAb) w przypadku chorób niezakaźnych, takich jak nowotwory i choroby autoimmunologiczne, jedynie garstka terapii przeciwciałem uzyskała licencję na choroby zakaźne (np. Paliwizumab w profilaktyce przeciwko syncytialnemu wirusowi dróg oddechowych u zagrożonego niemowlęta). Ostatnie koncepcyjne i technologiczne postępy w rozwoju mAb mogą mieć ogromny wpływ na dziedzinę chorób zakaźnych, szczególnie w kontekście wybuchających epidemii chorób zakaźnych (EID), w których proces opracowywania szczepionek dla nowych patogenów może być trudny i długotrwały. Szybki rozwój i strategiczne wdrożenie skutecznych, wysoce specyficznych interwencji profilaktycznych i terapeutycznych może potencjalnie zmienić przebieg epidemii.

Monoklonalna terapia przeciwciałowa.
Postępy w badaniach mogłyby ułatwić strategiczne przejście w kierunku stosowania mAb dla EID. Na przykład, w przeciwieństwie do tradycyjnej terapii surowicą, w której stosuje się przeciwciała poliklonalne, terapia za pomocą mAb jest ukierunkowana na pojedynczy epitop, co pozwala na specyficzną aktywność przeciwko ustalonemu celowi (patrz ilustracja); ponadto istnieje dodatkowa korzyść wynikająca z wysokiego stopnia spójności między produkowanymi seriami.1 Stosowanie mAb w miejsce surowic poliklonalnych poprawiło profil bezpieczeństwa immunoterapii, zmniejszając takie obawy, jak ryzyko choroby posurowiczej i anafilaksji czasami obserwowane w przypadku zwierząt otrzymywanych z produktów zwierzęcych. preparaty poliklonalne.1
Ponadto, skuteczne przeciwciała stały się łatwiejsze do identyfikacji, selekcji, optymalizacji i wytwarzania. Gdy mAb zostały pierwotnie opisane w latach siedemdziesiątych, pochodziły one ze szczepienia myszy antygenami będącymi przedmiotem zainteresowania i ze zbioru limfocytów B ze śledziony myszy.1 Ta technika nadal ma wartość dzisiaj, ale są też bardziej bezpośrednie i ulepszone podejścia, dzięki którym odpowiednie przeciwciała można zidentyfikować bezpośrednio od osób narażonych. Na przykład, badacze są teraz w stanie zastosować cytometrię przepływową do sortowania komórek pamięci B na podstawie ich charakterystyk wiązania antygenu. Regiony zmienne ciężkich i lekkich łańcuchów przeciwciała można klonować i wyrażać przeciwciała monoklonalne.1 Z tych początkowych procedur kandydaci do rozwoju mAb mogą być dalej wybrani na podstawie testów neutralizacji in vitro (i innych funkcji efektorowych), które oceniają aktywność. .1 Dzięki tym i innym technikom czas potrzebny do wyizolowania i scharakteryzowania przeciwciał został skrócony z lat na tygodnie.
Kandydujące przeciwciała monoklonalne, po opracowaniu, można zoptymalizować za pomocą różnych strategii, w tym wydłużenia okresu półtrwania poprzez modyfikacje części Fc cząsteczki przeciwciała, która to potencjalnie ma krytyczne znaczenie w profilaktyce.1 W niektórych sytuacjach interakcje z Fc uważa się, że receptor odgrywa rolę w patogenezie – na przykład w zależnym od przeciwciał wzmocnieniu flawiwirusów. Modyfikacje receptora Fc mogą zapobiegać tym interakcjom, zachowując jednocześnie funkcje neutralizujące, potencjalnie poprawiając profile bezpieczeństwa2. Wreszcie, techniki wytwarzania poprawiają się dzięki zastosowaniu wykwalifikowanych, stabilizowanych linii komórkowych, a także nowych systemów roślinnych i zwierzęcych.
Dzięki tym postępom, mAb mogą potencjalnie zwiększyć naszą skuteczność w reagowaniu na EID, szczególnie w przypadkach, w których ich stosowanie może znacząco poprawić wyniki pacjentów lub populacji. Jednakże, biorąc pod uwagę obecne koszty produkcji i względną złożoność podawania (np. Potrzebę podawania pozajelitowego), konieczne będzie ukierunkowane zastosowanie mAb. Istnieją trzy szczególnie istotne wskazania do ich stosowania: leczenie zakażonych osób, ukierunkowana profilaktyka w celu ochrony osób o wysokim ryzyku oraz ukierunkowana profilaktyka przerwania transmisji w populacjach średniego ryzyka.
Epidemia wirusa ebolawirusowego Zair 2014-2016 w Afryce Zachodniej pokazała obietnicę mAb dotyczącą leczenia. ZMapp, koktajl trzech chimerycznych przeciwciał mysich-ludzkich, wykazał skuteczność u naczelnych nie będących ludźmi; jednakże dostępne były jedynie minimalne ilości i nie było ono oceniane u ludzi. W lutym 2015 r. Rozpoczęto randomizowane, kontrolowane badanie u zakażonych pacjentów; jednak wraz ze spadkiem zapadalności na infekcję Ebola zmniejszyła się liczba osób zapisanych na badanie, a wyniki badań nie osiągnęły istotności statystycznej. Jednak ograniczony zestaw danych wykazał pewną obietnicę korzyści dla śmiertelności.3 Od tego czasu badacze wyizolowali wiele mrówek Ebola.
[podobne: suchy zębodół, ewa bilewska, choroby monogenowe ]

Gra w czekanie – dlaczego dostawcy mogą nie zmniejszyć czasu oczekiwania

Kiedy pacjenci czekają na tygodnie lub miesiące na wizytę u lekarza, zdarzają się złe rzeczy. Niektóre negatywne konsekwencje są emocjonalne: pacjenci stają się niespokojni, a nawet źli. Niektóre z nich są kliniczne, takie jak problemy medyczne, które się pogarszają, zwłaszcza jeśli pacjenci nie pojawiają się, gdy ich wizyty w końcu się pojawia.

Ale inne konsekwencje długiego czekania są finansowe i pomagają wyjaśnić, dlaczego większość pracowników służby zdrowia podjęło decyzję o skróceniu czasu oczekiwania na wszystkie rodzaje wizyt, ale w szczególności o opiekę specjalistyczną. Przeprojektowanie opieki w celu zmniejszenia oczekiwania wymaga inwestowania w systemy, może zmniejszyć dochody i drażni lekarzy, którzy lubią kontrolować swoje plany.

Zrozumienie dynamiki finansowej gry oczekującej może wyjaśnić strategiczny kontekst, w którym najprawdopodobniej spadną czasy oczekiwania. Przedstawia również implikacje metod płatności za usługi i metody płatności opartej na wartości, tak jak praktyki i systemy zbliżają się do zagadki dostępu.

Czekanie ma emocjonalny wpływ na pacjentów. Niepewność powoduje udrękę, szczególnie u pacjentów, u których choroba może postępować, a możliwości interwencji mogą zostać utracone. Inne zmienne, takie jak praca zespołowa, komunikacja i empatia, są silniejszymi czynnikami wpływającymi na prawdopodobieństwo skierowania lekarzy do innych, ale nikt nie lubi czekać. Dane ujawniają efekt dawka-odpowiedź: im dłuższe oczekiwanie, tym niższe zadowolenie pacjentów z opieki. Kiedy pacjenci muszą czekać tygodnie na spotkanie specjalistyczne, ich zadowolenie spada z urwiska.

Biorąc pod uwagę ten trend, ironia polega na tym, że lekarze często powołują się na długie czasy oczekiwania jako dowód ich doskonałości. Lekarze i administratorzy praktyków racjonalizują opóźnienia, zauważając, że pracują już na wyczerpaniu, a popyt na ich usługi jest po prostu zbyt duży. Większość zaprzeczy, że lubią mieć długie listy oczekujących, ale gdy ich listy skracają się, martwią się, że konkurenci biorą interes. W środowisku, w którym obowiązują opłaty za usługi, lekarze obawiają się posiadania otwartych miejsc w harmonogramie, nie przynosząc dochodu przy jednoczesnym wzroście kosztów.

 

Relacja między czasami oczekiwania na spotkania i stawkami niepokazanymi.
Im dłużej pacjenci czekają na spotkanie, tym większa szansa, że ​​nie pojawią się (patrz wykres). No-shows są równie problematyczne z perspektywy fiskalnej, jak niezapełnione automaty do planowania. Aby zmniejszyć ich wpływ, często stosuje się pacjentów podwójnie książki, co powoduje wzrost objętości, gdy pojawiają się wszyscy pacjenci. Rezultatem może być chaos, wściekli pacjenci czekający godzinę lub więcej i zniechęceni klinicyści i personel starający się zarówno uspokoić, jak i opiekować się nimi.

Poza chaosem i gniewem długie oczekiwania przed spotkaniami, w szczególności wizyty specjalistyczne, często przyczyniają się do rozwoju możliwych do uniknięcia powikłań, które mogą prowadzić do opieki w mniej pożądanych (i bardziej kosztownych) środowiskach, takich jak oddziały ratunkowe (ED) lub szpitale, gdzie opieka jest często bardziej rozdrobniony.

Lekarze i praktyki mogą myśleć, że zminimalizują kliniczne konsekwencje długiego oczekiwania, priorytetowo traktując pacjentów, na które wciskają się dzięki podwójnej rezerwacji. Na przykład, gdy wszystkie inne są sobie równe, praktyka hematologiczno-onkologiczna może zaplanować pacjenta ze znanym rakiem szybciej niż ten z łagodnym problemem hematologicznym, lub praktyka kardiologiczna może przyjąć pacjenta ze złożoną arytmią wcześniej niż ze stabilną dusznicą bolesną. Takie podejście ma sens nie tylko kliniczny; to także dobry interes. Warunki o wyższej ostrości zwykle prowadzą do większej liczby testów i procedur, co przekłada się na większą liczbę usług i więcej zebranych dolarów. W rzeczywistości, w zajętych praktykach, które utrzymują mieszankę pacjentów w dużym stopniu obciążoną chorym pacjentom, poprawa dostępu dla wszystkich pacjentów może obniżyć średnią ważoną produktywność i rentowność.

Bolesna rzeczywistość polega na tym, że system opłat za usługi nagradza długie oczekiwania i nadkomponowanie, aby uciskać chorych. Praktyki utrzymują mieszankę o wyższym natężeniu, podczas gdy systemy opieki zdrowotnej korzystają z opieki przechodzącej na bardziej kosztowne ustawienia. System nie nagradza usługodawców, którzy organizują opiekę, aby ograniczyć oczekiwania na wszystkich pacjentów, nawet jeśli mogłoby to powstrzymać niektórych pacjentów przed chorobą. Być może dlatego większość dostawców powoli inwestuje w systemy, które mogą skrócić czas oczekiwania.

Okazało się, że dłuższe oczekiwania na wizyty specjalistyczne w systemie opieki zdrowotnej Geisinger generalnie prowadziły do ​​wyższych kosztów z punktu widzenia planu zdrowotnego Geisinger (nasze ramię ubezpieczeniowe) i wyższych przychodów dla strony dostawcy usług (chociaż z wyższymi kosztami operacyjnymi wynikającymi z braku pokazu nieefektywności i niezadowolenia pacjentów). Wśród pacjentów oczekujących na specjalistyczne wizyty, 30-dniowa stopa ED lub hospitalizacja była 8,7 razy częstsza u pacjentów, którzy nie oczekiwali na wizytę (329 na 1000 w porównaniu do 38 na 1000) – przypuszczalnie wskazując, że ci pacjenci byli chorzy i na wysokim poziomie ryzyko powikłań.
[więcej w: suchy zębodół, ewa bilewska, choroby monogenowe ]

Rad-223 w raku prostaty

W artykule na temat stosowania radu-223 w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości w raku gruczołu krokowego, Vapiwala i Glatstein (wydanie z 18 lipca) przedstawiają przegląd korzyści stosowania radioizotopów emitujących cząstki alfa. Skupiają się na wynikach opisanych w tym samym wydaniu czasopisma przez Parkera i wsp., 2, którzy opisują związek między stosowaniem dichlorku radu-223 a obserwowanym wzrostem przeżycia w porównaniu z placebo. Zarówno w artykule, jak iw artykule redakcyjnym autorzy sugerują, że obecne środki radiofarmaceutyczne do łagodzenia bólu kości nie przedłużają przeżycia, a redaktorzy stwierdzili, że emitent alfa jest jedynym, który wykazuje przewagę przeżycia . Jednak wcześniejsze badania wyraźnie udokumentowały podobne korzyści z użyciem radioizotopu rezonansu-1883,4 emitującego promieniowanie beta związanego z aktywnymi fosfonianami poszukującymi kości.5 Oprócz doskonałego łagodzenia bólu (90%) zaobserwowano pozy tywny wpływ na przeżywalność. W 2011 r. W retrospektywnej analizie powtórzonej terapii retyno-188 difosfonianem hydroksyetydyny (HEDP) w opornych na hormony przerzutach do kości u pacjentów z rakiem prostaty 4 stwierdzono dramatyczny wzrost mediany przeżycia, który wahał się od 4,5 do 15,7 miesięcy. Continue reading „Rad-223 w raku prostaty”

Skutecznosc wemurafenibu w bialaczce wlosniczkowej

Mutacja BRAF V600E występuje prawie we wszystkich przypadkach białaczki włośniczkowej.1 Stwierdzenie to doprowadziło do wprowadzenia inhibitorów BRAF w leczeniu białaczki szpiczaka opornej na chemioterapię, a pacjenci dobrze reagowali na inhibitor doustny wemurafenib.2-4 Uważa się, że konstytucyjna fosforylacja zarówno zewnątrzkomórkowej kinazy regulowanej sygnałem (ERK), jak i kinazy białkowej ERK aktywowanej mitogenem (MEK) jest bezpośrednią konsekwencją aktywacji BRAF, z inhibicją BRAF prowadzącą do śmierci komórki poprzez tłumienie ten szlak białaczki włochatokomórkowej. Jednak dane na poparcie tej teorii są ograniczone, ponieważ większość pacjentów występuje z pancytopenią. Rycina 1. Rycina 1. Pozakomórkowa regulowana kinaza sygnałowa (ERK) i aktywowany mitogenem białko ERK (MEK) – niezależny mechanizm działania wemurafenibu w opornej białaczce włośniczkowej. Ten 72-letni mężczyzna chorował na białaczkę włośniczkową od ukończ enia 50. Continue reading „Skutecznosc wemurafenibu w bialaczce wlosniczkowej”

Mutant COQ2 w wielofalowym atrofii

Tsuji i jego współpracownicy (wydanie z 18 lipca) informują, że warianty kodujące koenzym Q2 (COQ2) kodują ryzyko atrofii wielu układów. Obserwowali homozygotyczne warianty COQ2 kodujące substytucje M78V i V343A w spokrewnionej japońskiej rodzinie z podtypem wieloukładowym zaniknięcia p i odnotowali związek między V343A i sporadyczną atrofią wielu układów (częstość występowania mniejszych alleli [MAF], 4,8% przypadków vs. 1,6% kontroli, iloraz szans, 3,05, przedział ufności 95%, 1,65 do 5,85). Jednak autorzy błędnie wyznakowali zmienność ludzkiego COQ2 od czwartego kodonu start ATG w eksonie 1, który koduje najmniejszą izoformę białka i nie funkcjonalnie uzupełnia mutanta Coq2-null drożdży.2 Na podstawie Narodowego Centrum Informacji Biotechnologicznej (NCBI) ) Sekwencja odniesienia (NM_015697.7), M78V powinna być oznaczona jako COQ2 c.382A ? G (p.M128V), a V343A powinna być oznaczona c.1178T ? C (p.V393A). Sekwencjonowaliśmy COQ2 u 299 koreańs kich osób z atrofią wielonarządową i 365 niezmienionych koreańskich osób i obserwowaliśmy heterozygotyczne COQ2 c.320G ? C (kodujące p.S107T) i c.382A ? T (kodujące p.M128R) u 2 pacjentów z sporadyczną wielokrotnością -system atrofii; COQ2 c.1178T ? C (p.V393A) nie był związany z atrofią wielu układów (MAF, 2,7% przypadków vs. 2,6% kontroli). Continue reading „Mutant COQ2 w wielofalowym atrofii”

Bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby

W artykule przeglądowym Diehla i Day (wydanie 23 listopada), o przyczynie, patogenezie i leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, autorzy nie wymienili liraglutydu (analogu glukagonu-peptydu 1) jako terapii w Tabeli 2. Armstrong i wsp.2 opisują badanie II fazy dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności liraglutydu u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby. W sumie 26 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej liraglutyd, a 26 pacjentów otrzymujących placebo. Całkowite ustąpienie niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (ocenianego na podstawie biopsji wątroby) zaobserwowano u 39% pacjentów w grupie liraglutydu, w porównaniu z 9% pacjentów w grupie placebo (P = 0,02). Trwa badanie fazy 3 (numer ClinicalTrials.gov, NCT02654665) i myślę, że powinno to być wspomniane w artykule, ponieważ liraglutyd jest powszechnie stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Halil Yildiz, MD
Cliniques Universitaires Saint-Luc, Bruksela, Belgia

Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. Continue reading „Bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby”

Wczesne zmiany w pokryciu ubezpieczenia zdrowotnego w ramach administracji Trumpa

Inauguracja prezydenta Donalda Trumpa w styczniu 2017 r. Przyniosła istotne zmiany w zakresie nadzoru nad ustawą o przystępnej cenie (ACA), w tym zmniejszenie liczby reklam związanych z rejestracją, nakazu wykonawczego usprawniającego egzekwowanie mandatu i trwającej debaty nad uchyleniem prawa, w tym Deklaracja prezydenta Trumpa, że Obamacare nie żyje . Obawy dotyczą także podwyżek składek i niestabilności rynku datowanej na administrację Obamy1. Oceniliśmy trendy w zakresie ochrony ubezpieczeniowej przed i po zmianie administracji.
Przeanalizowaliśmy wskaźnik dobrostanu Gallup-Sharecare na lata 2012-2017, zatwierdzony w skali krajowej, ankietę telefoniczną2. Zmierzyliśmy zmiany w zasięgu wśród 821748 osób dorosłych, w wieku od 18 do 64 lat, w trzech okresach: przed rynkiem i ekspansją Medicaid w ramach ACA (2012-2013), podczas nadzoru administracji Obamy nad ACA (2014-2016) oraz podczas administracji Trumpa (2017). Continue reading „Wczesne zmiany w pokryciu ubezpieczenia zdrowotnego w ramach administracji Trumpa”

Wzrost oponiaka u pacjenta transseksualnego po terapii estrogenowo-progestynowej

Skany MRI i wyniki histologiczne. Panel A pokazuje strzałkowy skan MRI z kontrastowym wzmocnieniem uzyskany w celu skriningu pod kątem hiperprolaktynemii, a panel B – skan MRI ze strzałkowym kontrastem, pokazujący gigantyczny oponiak węchowo-rowkowy u tego samego pacjenta po schemacie dawkowania dużej dawki estrogenu i progestyn dla zarządzania płcią. zmiana przypisania. Analiza histologiczna wykazała oponiak śródpiersia (Światowa Organizacja Zdrowia stopień I) z indeksem Ki-67 wynoszącym 5%, pokazanym w Tablicy C, i wskaźnikiem MIB-1 wynoszącym 3,4% na pole dużej mocy, pokazanym w panelu D.
28-letni transseksualny pacjent z mężczyzną i kobiet miał ciężki ból głowy i zaburzenia widzenia; badanie kliniczne wykazało upośledzenie wzroku, z wadami pola widzenia bliższego i dolnego, szyjką macicy lewego oka i atrofią optyczną prawego oka. Continue reading „Wzrost oponiaka u pacjenta transseksualnego po terapii estrogenowo-progestynowej”

Uszkodzenie mięśnia sercowego

W artykule Yellona i Hausenloy (wydanie z 13 września) na temat uszkodzenia perfuzji mięśnia sercowego, chciałbym zakwestionować stwierdzenie o hipotermii terapeutycznej, ponieważ ta metoda wyłania się jako nowy sposób zmniejszania ostatecznego rozmiaru zawału mięśnia sercowego. Chłodzenie terapeutyczne wykazało istotną rozdzielczość odcinka ST w grupie z zawałem przedniego mięśnia sercowego w Chłodzenie jako terapia wspomagająca do przezskórnej interwencji u pacjentów z ostrym zawałem serca (COOL-MI) próba.2 Pacjenci z zawałem ściany przedniej i rdzeniem ciała temperatura 35 ° C lub niższa przed zabiegiem angioplastyki w zmniejszeniu ostatecznego rozmiaru zawału, w porównaniu z pacjentami o temperaturze powyżej 35 ° C. Obserwacje z badania COOL-MI sugerują, że serce musi być optymalnie chłodzone przed reperfuzją, aby zapewnić optymalną ochronę miocytów i mikronaczyń.
Radhakrishnan Ramaraj, MD
University of Arizona College of Medicine, Tucson, AZ 85724
com
2 Referencje1. Yellon DM, Hausenloy DJ. Continue reading „Uszkodzenie mięśnia sercowego”

Wyniki funkcjonalne po mapowaniu języka dla resekcji glejaka ad 6

Miejsca zniekształcenia wywołane stymulacją stwierdzono u 43 pacjentów, a miejsca aleksji wywołane stymulacją stwierdzono u 16 pacjentów. W sumie 129 z 186 pacjentów (69,4%) nie miało identycznych miejsc w języku skroniowym (ryc. 2), a pooperacyjne deficyty językowe u 12 z tych 129 pacjentów (9,3%). Deficyty te były stałe u dwóch pacjentów (1,6%). Rysunek 4. Continue reading „Wyniki funkcjonalne po mapowaniu języka dla resekcji glejaka ad 6”