Skutecznosc wemurafenibu w bialaczce wlosniczkowej

Mutacja BRAF V600E występuje prawie we wszystkich przypadkach białaczki włośniczkowej.1 Stwierdzenie to doprowadziło do wprowadzenia inhibitorów BRAF w leczeniu białaczki szpiczaka opornej na chemioterapię, a pacjenci dobrze reagowali na inhibitor doustny wemurafenib.2-4 Uważa się, że konstytucyjna fosforylacja zarówno zewnątrzkomórkowej kinazy regulowanej sygnałem (ERK), jak i kinazy białkowej ERK aktywowanej mitogenem (MEK) jest bezpośrednią konsekwencją aktywacji BRAF, z inhibicją BRAF prowadzącą do śmierci komórki poprzez tłumienie ten szlak białaczki włochatokomórkowej. Jednak dane na poparcie tej teorii są ograniczone, ponieważ większość pacjentów występuje z pancytopenią. Rycina 1. Rycina 1. Pozakomórkowa regulowana kinaza sygnałowa (ERK) i aktywowany mitogenem białko ERK (MEK) – niezależny mechanizm działania wemurafenibu w opornej białaczce włośniczkowej. Ten 72-letni mężczyzna chorował na białaczkę włośniczkową od ukończ enia 50. roku życia. Po początkowej splenektomii w tym czasie pozostawał w dobrym zdrowiu przez 14 lat. Trzeci nawrót 21 lat po wstępnym rozpoznaniu leczono rituximabem i 2-chlorodeoksyadenozyną, które wywoływały pełną odpowiedź. Jednakże ponury nawrót choroby wystąpił w mniej niż rok. Sekwencja DNA wykazała bialleliczną mutację BRAF V600E, a leczenie wemurafenibem w dawce 240 mg dwa razy na dobę rozpoczęto w kwietniu 2013 r. (22 lata po wstępnej diagnozie). Jedynym klinicznie znaczącym efektem toksycznym było łysienie. Panel A pokazuje początkowy wzrost, po którym następuje szybki spadek obwodowej liczby białych krwinek i żywotności komórek CD103 + po podaniu wemurafenibu. Odzyskiwanie hematologiczne rozpoczęło się po 2 miesiącach leczenia (pełną morfologię krwi monitorowano codziennie w próbkach pobranych od pacjenta przed pierwszą dzienną dawką wemurafenibu). Panel B pokazuje spadek aktywności kinazy BRAF po leczeniu wemuraf enibem w teście kaskadowym kinazy. Aktywność BRAF zmniejszono o 75% dzień po leczeniu i zmniejszono o 90% do dnia 8. Pręty T wskazują odchylenia standardowe. W panelu C badanie Western blot (na górze) nie wykazało żadnych zmian w poziomie fosforylowanego MEK lub ERK po leczeniu wemurafenibem. Cytometria przepływowa (na dole) wykazała, że fosforylacja ERK1 i ERK2 również nie uległa redukcji w komórkach CD103 +. Ocenialiśmy pacjenta z białaczką białaczki włośniczkowej oporną na leczenie purynami, u której występowały biselektywne mutacje BRAF V600E i wysokie obciążenie białaczką podczas leczenia wemurafenibem. Ze względu na dużą liczbę krążących komórek białaczki włośniczkowej można było bezpośrednio badać wpływ wemurafenibu in vivo. Wemurafenib wywoływał całkowitą remisję kliniczną z obniżeniem żywotności komórek białaczki włośniczkowej CD103 + podczas terapii (Figura 1A). Badanie pull-down i kinazy wykazało hamowanie BRAF w komórkach białaczkowych in vivo (Figura 1B). Jednak hamowanie BRAF nie wiązało się z żadnymi większymi zmianami w fosforylacji MEK ani ERK in vivo, co wykazano za pomocą zarówno immunoblotu, jak i cytometrii przepływowej (Figura 1C), pomimo przedłużonej ekspozycji na wemurafenib. Nasze eksperymenty wykazały nieprzewidziane odłączenie pomiędzy spadkiem aktywności BRAF (wraz ze wzrostem śmierci komórek) i hamowaniem MEK-ERK in vivo; nie zależało to od czasu ekspozycji na wemurafenib. Nie możemy wykluczyć, że hamowanie BRAF in vivo ostatecznie doprowadziło do zahamowania aktywacji ERK w innym przedziale anatomicznym niż krew przed śmiercią komórek białaczkowych, ale ta możliwość wydaje się mało prawdopodobna. Po pierwsze, nasze dane in vivo wyraźnie wskazywały na hamowanie BRAF bez jakiejkolwiek zmiany w fosforylowanych poziomach ERK w komórkach białaczkowych, co wykazano za pomocą zarówno immunoblotu, jak i cytometrii przepływowej, podczas gdy komórki umierają (co pokazuje zwiększający się poziom barwienia jodkiem propidyny). Po drugie, brak działania inhibitorów BRAF na fosforylowane MEK i ERK był wcześniej odtwarzany podczas długotrwałej inkubacji in vitro komórek białaczki włochatokomórkowej uzyskanych od tego samego pacjenta, podczas gdy inhibitor MEK1 i MEK2 PD325901 skutecznie blokował fosforylację ERK i powodował znaczące Śmierć komórki.5 Alternatywny szlak sygnałowy, jak dotąd nie scharakteryzowany, może być w wyniku wemurafenibu, bezpośrednio lub poprzez hamowanie BRAF, i może mieć silny wpływ na przeżycie komórek białaczki włośnicy in vivo. Dane te mają wpływ na projektowanie możliwych terapii skojarzonych. Jesvin Samuel, B.Sc. Salvador Macip, MD, Ph.D. Martin JS Dyer, D.Phil. University of Leicester, Leicester, Wielka Brytania ac.uk Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie. 5 Referencje1 Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, i in. Mutacje BRAF w białaczce włochatokomórkowej. N Engl J Med 2011; 364: 2305-2315 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Podąża za GA, Si [więcej w: ginekolog Warszawa, pomoc psychologiczna, Lekarze Warszawa ]

[hasła pokrewne: suchy zębodół, ewa bilewska, choroby monogenowe ]