Semagacestat do leczenia choroby Alzheimera

Doody i in. (Wydanie z 25 lipca) podświetlają zdarzenia niepożądane związane z semagacestatem i wskazują, że mogą one być spowodowane zmianami w sygnalizacji Notch wynikającymi z hamowania ?-sekretazy. Sugerujemy, że brak rzetelnych dowodów, przypisywanie niepożądanych wyników do sygnalizacji Notch w izolacji należy wykonywać z dużą ostrożnością. Oprócz modulowania Notch, hamowanie sekretazy ? może również aktywnie wpływać na szlaki za pośrednictwem CD44-, ErbB4- i kadheryny2. Na przykład, CD44 uczestniczy w aktywacji limfocytów, jak również w angiogennych i przerzutowych procesach związanych z nowotworzeniem. Jego interakcje z protoonkogenną grupą kinaz tyrozynowych Src są dobrze zbadane. W związku z tym doniesiono, że celowanie w CD44 za pomocą specyficznych przeciwciał ostatnio bezpośrednio eliminuje przewlekłą białaczkę limfocytową.3 Modulacja ErbB4, który jest również członkiem rodziny receptorów naskórkowego czynni ka wzrostu, jest bardzo silnie związana z rakami skóry, 4 których częstość rzeczywiście wykazała znaczny wzrost w leczonych grupach w badaniu Doody et al. Podobnie, modulacja ekspresji lub sygnalizacji e-kadheryn jest związana z rozwojem i progresją nowotworów różnych źródeł.5 Veer B. Gupta, Ph.D. Edith Cowan University, Perth, WA, Australia v. edu.au Vivek K. Gupta, Ph.D. Macquarie University, Sydney, NSW, Australia Ralph Martins, Ph.D. Edith Cowan University, Perth, WA, Australia Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. 5 Referencje1. Doody RS, Raman R, Farlow M, i in. Badanie III fazy semagacestatu do leczenia choroby Alzheimera. N Engl J Med 2013; 369: 341-350 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Fortini ME. Proteazy za pośrednictwem sekrety gamma w sygnalizacji receptora powierzchni komórki. Nat Rev Mol Celi Biol 2002; 3: 673-684 Crossref Web of Science Medline 3. Zhang S, Wu CC, Fecteau JF , i in. Celowanie w przewlekłe komórki białaczki limfocytowej za pomocą humanizowanego przeciwciała monoklonalnego swoistego dla CD44. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: 6127-6132 Crossref Web of Science Medline 4. Settleman J. Szansa terapeutyczna w czerniaku: ErbB4 wywiera ślad na skórze. Cancer Cell, 2009, 16: 278-279 Crossref Web of Science Medline 5. van Roy F, Berx G. Cząsteczka adhezyjna komórki-komórka E-kadheryna. Cell Mol Life Sci 2008; 65: 3756-3788 Crossref Web of Science Medline Doody i in. omówienie czynników, które mogłyby przyczynić się do większego pogorszenia stanu klinicznego u pacjentów z chorobą Alzheimera, którzy otrzymali semagacestat. Ponieważ poziomy amyloidu-beta (A?) zmniejszyły się w osoczu, ale nie w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), autorzy zaproponowali, że pogorszenie stanu klinicznego mogło być związane z niepowodzeniem leku w zaatakowaniu celu jego mózgu, a mianowicie metabolizmu prekursora amyloidu. białko przez k ompleks y-sekretazy. Jednak brak zaangażowania centralnego celu niekoniecznie jest odzwierciedlany przez te biomarkery, ani nie uwzględnia większego pogorszenia stanu klinicznego. Badania przedkliniczne wykazały, że hamowanie sekretazy ? może zmniejszać biosyntezę A? bez znaczącej zmiany poziomów A?42 w stanie stacjonarnym w płynie śródmiąższowym mózgu. Efekt ten został powiązany z dynamiczną równowagą między rozpuszczalnymi i nierozpuszczalnymi pulami Ap42 w mózgu. Jakakolwiek redukcja wytwarzania A? może powodować potencjalnie więcej neurotoksycznych, mniej rozpuszczalnych protofibryli lub postaci oligomerycznych do ponownego wprowadzania rozpuszczalnej puli A?1,2; to może tłumaczyć większe pogorszenie stanu klinicznego. Zatem przyszłe próby kliniczne powiązanych związków powinny badać ich wpływ na monomeryczne formy A? CSF, a także na gatunki oligomeryczne i inne potencjalnie neurotoksyczne. Nunzio Pomara, MD Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research, Orangeburg, NY rfmh.org Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. 2 Referencje1. Cirrito JR, May PC, O Dell MA, et al. Ocena in vivo płynu śródmiąższowego mózgu za pomocą mikrodializy ujawnia związane z płytką zmiany w metabolizmie amyloidu beta i okresie półtrwania. J Neurosci 2003; 23: 8844-8853 Web of Science Medline 2. Hong S, Quintero-Monzon O, Ostaszewski BL, i in. Dynamiczna analiza białka amyloidu ? u myszy behawioralnych ujawnia przeciwstawne zmiany w ISF w porównaniu z parenchymalnym A? podczas tworzenia płytki nazębnej związanej z wiekiem. J Neurosci 2011; 31: 15861-15869 Crossref Web of Science Medline Odpowiedź Autorzy odpowiadają: Zgadzamy się z Gupta i in. że mechanizmy przyczyniające się do niekorzystnych skutków semagacestatu są niepewne Jak stwierdziliśmy w naszym artykule, hamowanie cięcia Notch jest tylko jedną możliwą możliwością. Doświadczenie z innymi inh ibitorami i mod [podobne: endokrynolog kielce, lekarz prywatnie, stomatologia estetyczna ]

[patrz też: sklerotyzacja podchrzęstna, blimsien, spłycona lordoza lędźwiowa ]