Powtórz ekspansje w chorobie Alzheimera

Choroba Alzheimera jest najczęstszym postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym1 i główną przyczyną demencji u osób starszych. Genetyczne przyczyny choroby Alzheimera są złożone, a tylko cztery geny mendlowskie są bez wątpienia związane z tą chorobą2. Mutacje w genach kodujących białko prekursorowe amyloidu i presenilinę 1 i 2 leżą u podstaw rzadkich, wczesnych postaci mendlowskich zaburzeń. W sporadycznej chorobie Alzheimera powszechny wariant genetyczny (APOE4) kodujący apolipoproteinę E wiąże się z wysokim ryzykiem choroby. Natomiast uważa się, że allel APOE2 obniża ryzyko.
Niedawno odkryliśmy, że duża ekspansja powtórzeń heksanukleotydowych (GGGGCC) w obrębie C9ORF72 na chromosomie 9p21 odpowiada za około 40% przypadków rodzinnego stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) i 30% przypadków rodzinnej demencji czołowo-czołowej.3 W przeciwieństwie do tego powtórzenie ekspansji było nie wykryto w 709 osób, które nie miały wpływu n a pochodzenie europejskie, afrykańskie lub azjatyckie (spośród tych osób 409 było pochodzenia europejskiego). Biorąc pod uwagę kliniczne i patologiczne nakładanie się rodzinnej otępienia czołowo-skroniowego z chorobą Alzheimera, testowaliśmy hipotezę, że ekspansja heksanukleotydu C9ORF72 może być również związana z podatnością na chorobę Alzheimera.
Korzystając z próbek uzyskanych z Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego, Alzheimer s Disease Genetics Consortium, przebadaliśmy próbki z 342 rodzin z członkami dotkniętymi późną chorobą Alzheimera pod kątem obecności patogennej ekspansji za pomocą powtórnie zagruntowanej reakcji łańcuchowej polimerazy .3 Seria obejmowała 771 osób, które otrzymały prawdopodobną diagnozę choroby Alzheimera (na podstawie kryteriów Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Komunikacyjnych oraz Udaru i Choroby Alzheimera i Związków Chorób Pokrewnych) oraz 223 rodzeństwa, które oce niono jako nie miało to wpływu na czas pobierania. 4 Osoby z chorobą Alzheimera, głównie z rodzeństwem, miały średni wiek na początku 74 lat (zakres od 60 do 97).
Stwierdziliśmy, że duże powtórzenia C9ORF72 były obecne w 3 z 342 rodzin (<1%) najwyraźniej dotkniętych chorobą Alzheimera. Ekspansję heksanukleotydu obserwowano u 6 z 771 pacjentów (<1%), u których rozpoznano prawdopodobną chorobę Alzheimera i u 2 z 223 nieobjętego nimi rodzeństwa (<1%). Dwoma niewrażliwymi nosicielami były rodzeństwo nosicieli z prawdopodobną chorobą Alzheimera i byli najmłodszymi członkami ich rodzinnych jednostek. Jest zatem możliwe, że choroba Alzheimera rozwinęła się u tych osób po rekrutacji do serii.
Trzy rodziny, których członkowie nosili powtórzenie ekspansji C9ORF72, były pochodzenia europejskiego. Pierwsza rodzina składała się z czterech sióstr, z których każda przeprowadziła ekspansję. Trzy najstarsze siostry otrzymały wstępną d iagnozę prawdopodobnej choroby Alzheimera na podstawie objawów klinicznych (z początkiem wieku od 61 do 63 lat). Analizy pośmiertne dwóch dotkniętych siostrami wykazały objawy neuropatologiczne zgodne z pierwotną diagnozą otępienia czołowo-skroniowego z dodatnimi ubikwityną, tau-ujemnymi wtrętami neuronowymi. Jedna siostra (z genotypem APOE2 / 3) nie miała żadnych zmian typowych dla choroby Alzheimera; drugi (z genotypem APOE3 / 3) miał umiarkowaną liczbę płytek neurytycznych i splotów neurofibrylarnych. Druga rodzina była rodzeństwem dwóch braci, u których prawdopodobna choroba Alzheimera została zdiagnozowana w wieku 65 i 71 lat. Trzecia rodzina składała się z czworga rodzeństwa, z których dwóch miało objawy początkowe w wieku 67 i 68 lat. Jedno z dwóch dotkniętych nim rodzeństwa miało chorobliwą ekspansję heksanukleotydową; drugi nie. Wszyscy członkowie tej rodziny byli heterozygotami dla APOE4 i dlatego mieli stosunkowo wysokie ryzyko cho roby Alzheimera.2
Istnieją dwa możliwe wyjaśnienia naszych danych. Pierwsza możliwość polega na tym, że ekspansja powtórzenia heksanukleotydu powoduje chorobę Alzheimera. Drugą i bardziej prawdopodobną możliwością, którą potwierdzają wyniki autopsji, jest to, że ci pacjenci mieli amnestyczną przednio-wieczną demencję, która została błędnie zdiagnozowana jako prawdopodobna choroba Alzheimera. Jeśli druga możliwość okaże się prawdziwa, prawdopodobnie będzie to cecha spójna w kohorcie pacjentów z chorobą Alzheimera, zwłaszcza, że ??badania pośmiertne pokazują, że dokładność diagnostyczna klinicznie prawdopodobnej choroby Alzheimera wynosi 83% .5 Jednak rozpowszechnienie powtórzeń ekspansja u osób z objawami choroby Alzheimera i bez rodzinnej historii choroby jest prawdopodobnie mniejsza niż częstość występowania, o której tu mówimy. Niezależnie od tego, dostępność testu dla tej mutacji genetycznej może być okazją do sko rygowania błędnej klasyfikacji demencji przedniego odcinka ciała jako choroby Alzheimera u obecnych i przyszłych pacjentów.
Elisa Majounie, Ph.D.
Jewgienij Abramzon
Alan E. Renton, Ph.D.
National Institute on Aging, Bethesda, MD < [przypisy: lekarz urolog, leczenie niepłodności Warszawa, Warszawa ginekolog ] [więcej w: zioła na dnę moczanową, citomed torun, kriokomora przeciwwskazania ]