Choroby monogenowe naprawy DNA

Keijzers i in. (Wydanie 9 listopada) przegląd chorób monogenowych i mutacji w genach naprawy DNA, odnoszących się do wszystkich znanych mechanizmów naprawy DNA. Niemniej jednak uważamy, że rola genu naprawy wycinków bazowych w ryzyku raka została niedostatecznie zaakcentowana. Bialleliczne zmiany powodują predyspozycje do recesywnie odziedziczonej, łagodniejszej postaci rodzinnej polipowatości gruczolakowatej, która wiąże się z istotnym ryzykiem raka okrężnicy i odbytnicy. W 2002 r. Cheadle i współpracownicy zidentyfikowali statystycznie nieprawdopodobne transwersje nukleotydów w APC w polipach okrężnicy, które powstały w rodzinie rodzeństwa z widoczną rodzinną polipowatością gruczolakowatą, co skłoniło tych badaczy do wykazania, że bialleliczne patogenne warianty misuse w MUTYH, kodujące glikozylazę MUTYH, były odpowiedzialne za ten profil mutacji somatycznej lub sygnatura.2.3 Ostatnie badania wykazały, że odziedziczone defekty w naprawie DNA mogą prowadzić do wyraźnych sygnatur mutacji.4 Mutacje bialleliczne w NTHL1, które kodują inną glikozylazę zaangażowaną w naprawę zasad wycięcia, wiążą się z ryzykiem wystąpienia mnogiego guza typy, w tym polipowatość okrężnicy i rak sutka, powodują specyficzny podpis.3. Podobnie, mutacje w linii płciowej w MBD4, genie kodującym domenę 4 wiążącą metyl-CpG, powodują predyspozycję do białaczki5 i powodują inną sygnaturę. Te odkrycia podkreślają dużą podatność na raka związaną z defektami w naprawie naprawy podstawy.
Barbara Rivera, Ph.D.
McGill University, Montreal, QC, Kanada
Paz Polak, Ph.D.
Icahn School of Medicine w Mount Sinai, New York, NY
William D. Foulkes, MB, BS, Ph.D.
McGill University, Montreal, QC, Kanada

Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
5 Referencje1. Keijzers G, Bakula D, Scheibye-Knudsen M. Monogeniczne choroby naprawy DNA. N Engl J Med 2017; 377: 1868-1876.
Pełny tekst Medline
2. Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, i in. Dziedziczne warianty MYH związane z somatycznymi G: C ? T: A mutacje w guzach jelita grubego. Nat Genet 2002; 30: 227-232.
Crossref Web of Science Medline
3. Weren RD, Ligtenberg MJ, Geurts van Kessel A, De Voer RM, Hoogerbrugge N, Kuiper RP. Zespoły polipowatości NTHL1 i MUTYH: dwie strony tej samej monety? J Pathol 2017 3 listopada (Epub przed wydrukiem).
Medline
4. Nik-Zainal S, Morganella S. Sygnatury mutacji w raku piersi: problem na poziomie DNA. Clin Cancer Res 2017; 23: 2617-2629.
Crossref Medline
5. Sanders MA, Flensburg C, Zeilemaker A, i in. Utrata komórek MBD4 przez komórki macierzyste predysponuje do białaczki z powodu mutagenicznej kaskady powodowanej przez 5mC. bioRxiv. listopada 2017 r. (Https://doi.org/10.1101/180588).

Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Mutacje w MUTYH mogą prowadzić do rodzinnej polipowatości gruczolakowatej, a na pewno istnieją mocne dowody na zaangażowanie naprawy wycinków zasad w przypadku raka. Jednakże, w kontekście naprawy wycinków zasad, MUTYH może stanowić szczególny przypadek ze względu na połączenie z replikacją DNA i mechanizmami naprawy niedopasowania DNA.1 Rzeczywiście, mutacje w genach związanych z naprawą niedopasowania DNA mogą prowadzić do fenotypów, które są klinicznie nie do odróżnienia od te spowodowane przez mutacje MUTYH.2 Ponieważ połączenia między MUTYH, naprawa niedopasowania i patologie specyficzne dla tkanki są niejasne, zdecydowaliśmy się nie włączać tej dyskusji do przeglądu. W odniesieniu do alleli ryzyka, polimorfizmy w wielu szlakach naprawczych DNA są powiązane z rakiem, a także z chorobą sercowo-naczyniową, demencją i wieloma innymi stanami patologicznymi. 3.4 Ponieważ celem naszego przeglądu było opisanie monogenicznych chorób naprawy DNA, dokładny opis alleli ryzyka był poza zakresem artykułu, chociaż jest to bardzo interesujący temat.
Guido Keijzers, Ph.D.
Daniela Bakula, Ph.D.
Morten Scheibye-Knudsen, MD, Ph.D.
Uniwersytet w Kopenhadze, Kopenhaga, Dania

Od czasu publikacji artykułu autorzy nie zgłaszają żadnego potencjalnego konfliktu interesów.
4 Referencje1. Brinkmeyer MK, David SS. Wyraźne funkcjonalne konsekwencje wariantów MUTYH związanych z rakiem jelita grubego: uszkodzone powinowactwo DNA, aktywność glikozylazy i interakcje z PCNA i Hus1. DNA Repair (Amst) 2015; 34: 39-51.
Crossref Medline
2. Adam R, Spier I, Zhao B, i in. Sekwencjonowanie egzomu identyfikuje bialleliczne mutacje w genie zarodkowym MSH3 jako recesywny podtyp gruczolakowatej polipowatości jelita grubego. Am J Hum Genet 2016; 99: 337-351.
Crossref Medline
3. Kwiatkowski D, Czarny P, Galecki P, et al. Warianty genów naprawy wycinków bazowych MUTYH, PARP1 i XRCC1 w chorobie Alzheimera. Neuropsychobiology 2015; 71: 176-186.
Crossref Medline
4. Zhang S, Wang XB, Han YD, i in. Polimorfizm w ERCC1 powoduje podatność na
[patrz też: leczenie niepłodności Warszawa, poradnia psychologiczna, ginekolog Warszawa ]
[podobne: ziarniniak naczyniowy, almed myszków, napromedica ]